肺癌作为癌症致死的主要原因，和吸烟有着千丝万缕的联系。香烟里含有的多环芳烃（PAHs）等化学致癌物，会损害人体DNA，引发癌症突变。然而，生活中却存在这样令人费解的现象：有些人吸了一辈子烟，却从未患上肺癌；而另一些人仅仅吸了一点点，就不幸患病。这背后的奥秘究竟是什么呢？
爱因斯坦医学院发表在《Nat Gene》期刊上的一项研究，为我们揭开了部分谜底。该研究运用单细胞全基因组测序技术，对33名年龄和吸烟史各异的受试者（年龄从11岁到86岁，吸烟量从不吸烟到116包年）的肺部近端支气管基底细胞（PBBCs）展开了深入分析。要知道，PBBCs可是鳞状细胞癌的主要候选祖细胞，这里提到的“包年数”，是用每天吸的包数乘以吸烟的年数计算得出的。
研究发现，即便从不吸烟，人的肺部细胞也会随着年龄增长而自然累积突变。11岁年轻人每个肺部细胞的单核苷酸变异（SNVs）中位数约为464个，到了86岁，这个数字就飙升至2739个，相当于每年每个肺部细胞会增加约28个突变。小型插入/缺失（INDELs）的累积情况也类似，每年约增加2个。
与不吸烟者相比，吸烟者肺部细胞的突变累积速度简直惊人。吸烟者肺部细胞每年平均增加约91个SNVs，比不吸烟者每年多出63个。这充分证实，吸烟会显著加速肺部细胞的突变累积。
但当研究人员将突变频率与吸烟量（包年）进行对比时，却有了意外发现。突变数量并非随着吸烟量增加而一直线性增长，在吸烟量达到大约23包年后，肺部细胞中的突变频率就不再显著增加，而是进入了一个平台期。也就是说，重度吸烟者（超过60包年）的突变频率和中度吸烟者（20.1 – 60包年）相差无几。
这个平台期现象十分耐人寻味。它表明，仅靠突变积累的多少，并不能完全解释肺癌风险随吸烟量增加而上升的规律。研究人员推测，个体可能存在突变规避的内在机制，某些人对突变诱导有更强的抵抗力。这种抵抗力或许源于更精准、强大的DNA修复能力，或者是对烟草中致突变化合物更有效的解毒能力。
研究还发现，即便戒烟，肺部细胞中已有的突变频率也不会显著下降。而且，功能性基因组（如转录基因和开放染色质区域）中的突变累积速度比非功能性基因组慢，这可能是因为功能性区域受到更强的基因组监测和更有效的DNA修复。
在大多数细胞中，研究未观察到肺癌驱动基因突变的显著富集，但在一位81岁的轻度吸烟者身上却出现了特殊情况。这位被诊断出新发癌症的受试者，其所有6个肺部细胞都表现出极高的突变数量（每个细胞超过12437个SNVs）。这暗示，这些细胞可能来自一个单一的、具有癌前特征的克隆，它们因癌症驱动基因的突变而获得了生长优势。
此外，研究中有两位吸烟者携带了AKR1C2基因的多态性，这个基因对解毒烟草中的PAHs至关重要。携带这种变异的个体，其吸烟诱导的SBS4特征比例增加了两倍多，这意味着AKR1C2基因的变异可能损害了他们对烟草烟雾的解毒能力，增加了对吸烟诱变性的敏感度。
这项研究证实了吸烟通过增加肺部细胞的体细胞突变频率来提升肺癌风险的模型，也为“有些吸烟者从未患肺癌”提供了可能解释：重度吸烟者中突变频率的平台期暗示，可能存在内在因素来减弱肺癌风险，比如提高DNA修复的准确性或优化烟草烟雾的解毒能力以减少DNA损伤。
